Prolaktin hormonunun (PRL) normalden daha yüksek miktarda salınımı olarak adlandırılan hiperprolaktinemi endokrinolojik tetkikler sırasında en sık rastlanılan patolojik durumdur. Erkekte normal PRL değeri 20 ng/ml’nin, kadında ise gebelik ve emzirme dışında 25 ng/ml’nin altındadır. Emziren kadınlarda son emzirme saati ile kan alınması arasında en az 4 saat olmalıdır.

Hiperprolaktinemi, sekonder amenore veya oligomenore ile başvurmuş hastaların % 15-20’sinde, galaktore
ve infertiliteli hastaların % 30’unda ve amenore-galaktoreli hastaların % 75’inde tespit edilir.Erkeklerde en sık rastlanan yakınma libido azalması ve/veya erektil disfonksiyondur, jinekomasti ve galaktoreye nadiren rastlanmaktadır.

Hiperprolaktineminin nedenleri arasında ilk üç sırada ilaçlar (özellikle antipsikotikler, antideprasanlar ve trankilizanlar), primer hipotiroidi ve prolaktinoma yer almaktadır (Tablo 1). Hiperprolaktinemi ayırıcı tanısına her iki cinste ilaç kullanımı ve kadınlarda gebelik dışlanarak başlanmalıdır. Ardından tiroid, karaciğer ve böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. Hiperprolaktinemide stres faktörünü ortadan kaldırmak için hastaya kanül takılarak, yarım saat arayla 3 defa kan alınması ve ortalama PRL değerinin hesaplanması daha doğru olacaktır. Growth hormon sekrete eden tümörü olan hastaların %50 sinde prolaktinde yüksek olduğundan hiperprolaktinemili hastalarda akromegeli olup olmadığı da taranmalıdır. Prolaktinomalı hastalarda rastlanan semptomlar Tablo 2’de özetlenmiştir.

Hiperprolaktineminin klasik semptomları olmayan bir hastada hipofiz adenomu olsun veya olmasın makroprolaktinemi de akla gelmelidir. Prolaktin molekülü monomerik PRL (23 kDa), big PRL (50 kDa) ve big-big PRL (150-170 kDa; makroprolaktin)’den oluşur. Hiperprolaktinemilerin %8-34’ünü makroprolaktin oluşturur ve genellikle klinik semptom ve bulguya neden olmaz. Hiperpro- laktinemisi (25-150 ng/ml) bulunduğu halde klinik semptom ve bulgusu olmayan kişilerde gereksiz girişimlerden önce mutlaka makroprolaktinemi araştırılmalıdır. Makroprolaktin likid kromotografi veya polietilenglikol (PEG) ile çöktürme ile aranabilir. PRL ölçen bir çok yöntemin makroprolaktin ile çapraz reaksiyon verebileceği, bu nedenle en pratik ve hassas ölçümün PEG ile çökme yapıldıktan sonra Wallac Delfia Assay olduğu unutulmamalıdır. Klasik semptomları olan hastalarda makropro- laktin ölçümünün mutlaka yapılması veya yapılmaması kesinlik kazanmamıştır.

PRL seviyelerine göre olası sebepler hakkında fikir yürütülebilinir (Tablo 3). Tümör boyutu ve PRL seviyeleri iyi korelasyon gösterir ve bir makroadenomda PRL seviyeleri genellikle 200 ng/ml ve üzeridir. 500 ng/ml üzeri genellikle makroprolaktinoma için diagnostiktir. 250 ng/ml üzerinde prolaktin seviyesi genellikle prolaktinoma varlığını göstersede özellikle risperidon ve metoklopromid kullananlarda adenom olmasa da prolaktin 200 üzerine çıkabilir. Eğer hipofiz MR’da tespit edilen makroadenom ile PRL seviyeleri arasında korelasyon yok ise adenom nonfonksiyonel bir adenom olabilir ve bu durumda PRL yüksekliği sap basısına bağlanır. Histolojik olarak doğrulanmış non fonksiyone pitutier makroadenomlu 226 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 94ng/ml üzerinde prolaktin düzeyi prolaktinoma ile non fonksiyone adenomu güvenilir bir şekilde ayırt etmiştir. Bir diğer olasılık ise “hook effect -kanca etki” dir. Laboratuvar yöntemiyle ilgili olan bu sorunda PRL seviyeleri yalancı olarak düşük çıkmaktadır. Bu durumda serumun 1:100 oranında sulandırılarak yeniden çalışılması uygun olur.

İlaçlara bağlı hiperprolaktinemilerde ise değer 25-100 ng/ml gibi geniş bir aralıkta bulunabilir. İlaca bağlı hiperprolaktinemili hastaların bazıları asemptomatik kalsa da bazı kadınlarda galaktore ve amenore, erkeklerde de düşük libido ve erektil disfonksiyon olabilir. Antipisikotik ilaca bağlı hiperprolaktinemili hastalarda kemik kaybı riskinin arttığı da bildirilmişdir. Antipisikotiklere bağlı hiperprolaktinemisi olanların dopamin agonistleri ile tedavi edilip edilmemesi tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda % 75 hasta da prolaktin düzeyin düzelttiği ancak bazı hastalarda altta yapatan psikotik hastalığı alevlendirdiği bildirilmiştir. İlaçlara bağlı PRL yüksekliği düşünülüyorsa, ilacı başlayan hekime de danışarak, ilacı 72 saat kesip tekrar PRL seviyelerine bakmak yeterli olur. Şekil 1(a, b) de hiperprolaktinemili hastaya yaklaşım ve tedavi akış şemaları özetlenmiştir. İnsülin hipoglisemisi,  levodopa ve TRH gibi uyarı testlerinin prolaktinoma tanısında yararı yoktur.

Tedavi
Mikroprolaktinomada semptom yok ise tedavi şart değildir ancak izlenirler, semptomatik olduklarında tedavi verilir. Makroadenomlar mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavi indikasyonları tümörün basısına bağlı veya hiperprolaktineminin sebep olduğu infertilite, amenore/oligomenore, osteoporoz, rahatsız eden hirsutism veya galaktore gibi semptomlardır. Dopamin agonistleriyle tedavi prolaktinomalarda birinci seçenek tedavidir. Diğer özel durumlar ve tedavi seçenekleri Tablo 4’de özetlenmiştir.

Medikal tedavi tümör çapı, gonad fonksiyonları ve fertilite isteğine göre düzenlenir. Bu amaçla ergotürevi (Bromokriptin; BRC), nonergo agonisti (Kabergolin; KAB) ve bu grubların dışında quinagolid kullanılır. Medikal tedavi ile PRL düzeyi 2-3 hafta içinde düşmeye başlar ve yaklaşık 1-2 hafta civarında tümör çapında küçülme gözlenebilir. Tümör boyundaki küçülme bazı vakalarda aylar sürebilir. Mikroadenomalarda %80 PRL düzeyleri normale döner ve %90’ın üzerinde fertilite sağlanır. Başlangıç BRC (2.5 mg tbl) dozu genellikle gece yatarken 0.625- 1.25 mg’dır, 3-5 gün veya haftada bir tedricen 1.25 mg arttırılır. Genellikle 5-7.5 mg/gün ikiye bölünmüş dozlar ile yeterli klinik cevap alınabilmektedir. Yaklaşık bir ay sonra PRL kontrolü yapılarak doz ayarlanabilir. En sık görülen yan etkiler bulantı, ortostatik hipotansiyon ve depresyondur. Yan etkiler nedeniyle ilacın yatmadan önce yiyecekle birlikte alınması önerilir. Oral alımda bromokriptini tolere edemeyen kadın hastalarda intravajinal kullanım bir seçenek oluşturur. Diğer dopamin agonistlerine kıyasla prolaktin seyisini normalize etmede ki yüksek başarısı ve tümörü küçültme sıklığında ki yükseklik nedeniyle kabergolin tavsiye edilmektedir. Kabergolin (0.5 mg tbl) ile tedaviye haftada 0.25- 0.5 mg/1-2 kez başlanır, PRL normale dönene kadar doz ayda bir arttırılır ve genellikle maksimum doz haftada 7 mg’dır. Dopamin agonisti ilaçlardan biri tolere edilemediğinde ya da ilaca direnç oluştuğunda bir diğerine geçilmelidir. Mikroadenomluların %10 u makroadenomluların %18 i kabergolin ile normal prolaktin düzeyine ulaşamaz. Erkekler kadınlara göre rezistansa daha yatkındırlar. Resistanla baş etmek için bazı hastlarda kabergolin dozu haftada 11 mg a kadar arttırılabilr. Günlük en az 3mg kabergolin alan parkinsonlu hastalarda orta ve ciddi kardiyak kapak regürjitasyon riski ortaya konulmuştur. Standart kabergolin dozu (1-2mg/hafta) alan hastalarda muhtemelen tekrarlayan ekokardiyografi ye ihtiyaç olmayacaktır. Fakat kabergolin in yüksek dozlarına ihtiyaç duyulan hastalarda dikkatli olunmalı ve ekokardiyografi kontrolleri yapılmalıdır. Menopoza giren hiperprolaktinemili kadınlarda PRL normalleşebilir, hiperprolaktinemi tedavisinin devamı açısından yeniden değerlendirilir. Postmenopozal dönemde mikro adenomların tedavisi gerekmez, takibe alınırlar. İdyopatik hiperprolaktinemi semptomatik ise medikal tedavi verilir yoksa takip edilir. Psikotik ilaçlara bağlı hiperprolaktinemide DA tedavi genellikle tavsiye edilmez, bu olgularda DA başlanmadan önce psikiyatri görüşü alınmalıdır.

İlaca bağlı hiperprolaktinemi olan hastalarda ilk basamak tedavi mümkünse ilacın kesilmesidir. Eğer hasta alternatif bir ilaç kullanabiliyorsa dopamin antagonist etkisi daha düşük olan ilaçlara geçilmelidir veya hem dopamin agonisti hemde dopamin antagonisti etkisi olan aripiprazol ( antipsikotik ilaçtır) güvenle kullanılabilir.aripiprazol prolaktin seviyesini düşürebilir ve hiperprolaktinemi ile ilgili semptomları geri çevirebilir. Eğer ilaç kesilemiyor ve hiperprolaktinemi başlangıcı şüpheli ilacın başlangıcı ile aynı anda değilse hipofizde veya hipotalamusta kitle varlığı MR çekilerek araştırılmalıdır.

İlaca bağlı hiperprolaktinoması olanlar asemptomatik ise tedavi edilmemelidirler. İlaca bağlı uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle uzun süreli hipogonadizmi olanlar da ( hipogonadal semptomlar veya düşük kemik kitlesi olanlar) östrojen veya testosteron kullanımı önerilir.

Santral sinir sistemine yada santral sinir sistemi dışına yayılım gösteren malign prolaktinoma olguları nadirdir. Histolojik olarak adenom veya karsinomun ayrılması mümkün degildir. Patolojik bir biyomarkır da yoktur. Malign tömürün tedavisi zordur ver sürvi genelde 1 yıldır. Cerrahi lezyonun bası etkisini azaltmak için gerekli olabilir. Kemoterapinin etkisi çok azdır. Birçok çalışma göstermiştir ki alkilleyici bir ajan olan temozolomide eğer tümör dokusu metil guanin –DNA metil transferaz eksprese etmiyorsa özellikle etkilidir.

Şikayeti olmayan ve gebelik istemeyen mikroadenomlarda eğer osteoporozu da yoksa medikal tedavi verilmeyebilir. Yıllık serum PRL düzeyi mutlaka ölçülmelidir. Şayet PRL anlamlı olarak yükselmiş ya da adenomun büyümesine bağlı klinik semptomlar ortaya çıkmış ise hipofiz MR mutlaka çekilmelidir. Mikroadenomlar genellikle (%93) büyümezler, uzun dönemde makroadenoma dönme ihtimalleri çok düşüktür (%5-10) ve %30’unda hiperprolaktinemi kendiliğinden kaybolur. Dopaminagonistini 2 yıl boyunca kullananlarda normal prolaktin seviyesine ulaşılmışsa ve belirgin tümör volüm azalması gerçekleşmişse güvenle kesilebilir veya azaltılabilir. Kesildikten sonra rekürrens riski %26-69 dur. Yapılan çalışmalar bu rekürrensi öngörmede başlangıçtaki PRL seviyesinin ve tümör boyutunun önemli olduğunu göstermiştir; rekürrens çok büyük ihtimalle ilaç kesildikten sonraki 1 yıl içinde olur ve tümör kitlesinin her 1 mm si için %18 rekürrens riski vardır. İlaç kesilince ilk yıl 3 ayda bir serum prolaktini ölçülmeli sonra da yıllık prolaktin ölçümleri yapılmalıdır. Takipte PRL normalin üzerine çıkarsa kontrol MR inceleme yapılır.

Gebelik isteyen mikroprolaktinomalı hastaya tedavi altında düzenli iki siklus sağlanana kadar kontrasepsiyon önerilir ve ardından gelişen amenorede hamilelik daha rahat araştırılabilir. BRC mikroadenomlu hamilelerde abortus riskinde, ektopik gebelik veya konjenital malformasyonda artışlara neden olmaz. Gebelikleri sırasında kabergolin alan hastalardaki sonuçlar da BRC alan gebelerin sonuçlarına benzemektedir, fakat gebeliklerinde kabergolin kullanan hastaların sayısı BRC kullananlardan azdır. Kabergolinin kullanıldığı deney hayvanlarında artmış teratojenite yoktur. Bromokriptin veya kabergolinle artmış risk olmasa bile embriyoyu iaçlara olabildiğince az maruz bırakmak gerekir. Adeti geciken hastada gebelik varlığı belli olana kadar ilaçlar kesilmelidir. Gebe kalan mikroadenomlarda BRC kesilebilir. Gebelikte mikroadenomun semptomatik büyüme olasılığı çok düşük olduğundan düzenli görme alanı muayenesi gerekmez. Mikroadenomlu gebelerde rutin MR önerilmez. Makroadenomu olan gebelerde klinik tümör bulguları yoksa MR önerilmez ancak bu hastalarda daha sık aralıklarla görme alanı muayenesi tavsiye edilebilir. Makroadenomu olan gebe kadınlarda klinik tümör büyüme bulguları ( yeni başlayan veya kötüleşen baş ağrısı, görme de değişiklik veya her ikisi) varsa acil görme alanı testi ve gadoliniumsuz MR çekilmelidir. Bunlarda laktasyonla da tümör büyümesi beklenilmediğinden doğumu takiben tekrar ilaç önerilmemektedir. Kabergolinin yarı ömür uzun olduğundan PRL seviyeleri ilaç kesildikten 120 gün sonraya kadar düşük kalabilir. Gebelik boyunca prolaktin seviyesi ölçümü önerilmez. Makroadenomlu gebe kadınlarda semptomatik tümör büyüme riski çok daha fazladır. Dopamin agonisti tedavisi altındaki makroadenomlu hastanın adenomu özellikle invazivse yada optik kiazmaya bitişikse ve bu hasta gebe kalmadan önce cerrahi yada radyoterapi görmediyse bu hastada dopaminerjik tedavinin devamını önermek akıllıca olabilir. Bromokriptin alan 6000 den fazla gebelik bildirilmiştir ve konjenital malformasyon ve abortus riskinde artışa rastlanmamıştır. 9 yıllık çocuk takibinde de çocuklarda kötü bir etkiye rastlanmamıştır. Eğer hipofizdeki kitle gebelik boyunca semptom oluşturacak kadar büyürse medikal veya cerrahi tedavi önerilebilir. Fetüs terme yakınsa doğum akıllıca olabilir.

Quinagolid’in kötü bir güvenirlilik profili vardır ve gebe kalmaya istekli kadınlara reçete edilmesi
tavsiye edilmez.

Cerrahi Tedavi
Kabergolinin yüksek dozlarını tolere edemeyen, dopamin agonistine yanıtsız hastaların başlıca endikasyonlarını
oluşturduğu cerrahi tedavi seçenekleri tablo 4 de özetlenmiştir.

Makroprolaktinoması olup da DA ile tümörü küçülmeyen ve DA lerini tolere edemeyen kadınlara gebelikden önce cerrahinin yararları hakkında bilgi verilmelidir

Radyoterapi
Radyoterapi dopamin agonistlerine cevap alınmayan ya da cerrahi kür sağlanamayan agresif veya malign prolaktinomalı oldukça nadir hastalara uygulanır. Radyotrapi ile prolaktin seviyesinin normalleşmesi yaklaşık 3 de bir hastada gerçekleşir. Her ne kadar radyoterapi tümör büyümesini kontrol edebilirse de maksimal etkisini göstermesi için 20 yıla ihtiyaç olabilir ve Prolaktin seviyesi de normal seviyeye gelmeyebilir. Yine radyoterapi ile hipopitutiarizm ve nadiren kranial sinir hasarı veya ikincil tümör oluşumu görülebilir.

Tablo 1: Hiperprolaktinemi nedenleri

A) Hipotalamus hastalıkları
Tümörler: Kraniofaringioma, germinoma, 3.ventrikül tümörleri, glioma, hamartoma, metastaslar
İnfiltratif hastalıklar: Sarkoidoz, tüberküloz, histiositoz
Psödotümör cerebri
Kranial ışınlama

B) Hipofiz hastalıkları
      Mikro-makroprolaktinomalar
      Akromegali
      Cushing hastalığı
      Hipofiz sapı kesisi
      Hipofiz sapı basısı
      Boş sella sendromu
      İnfiltratif hastalıklar: Dev hücreli granüloma, sarkoidoz

C) İlaçlar
Antipsikotikler / Nöroleptikler
Fenotiazin (Chlorpromazin, Fluphenazin, Promazin, Thioridazin,
Trifluoperazin,Thiethylperazin)
Butirofenon (Haloperidol)
Atipik antipsikotikler (Riperidone, Molindone, Quetiapine)
 Antidepresanlar:
Trisiklik (Chlomipramine, Amitryptyline, Desipramine, Amoxapine, Maprotiline, Imipramine)
MAO inhibitörleri (Clorgyline, Pargyline, Olanzapine)
SSRI (Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri; Fluoxetine)
                   Diğerleri
                   Opiatlar
                   Kokain
                   Antihipertansifler: α-metildopa, rezerpin, kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil)
                   Gastrointestinal ilaçlar: Metoklopramid, domperidon, sulpirid, simetidin, H2-reseptör blokerleri ?
                   Proteaz inhibitörleri ?
                   Östrojenler
D) Primer hipotiroidi
E) Kronik böbrek yetmezliği
F) Kronik karaciğer hastalığı
G) Nörojenik (Göğüs duvarı ve spinal kord lezyonları, meme uyarısı )
H) Psikolojik veya fiziksel stresler
I) Gebelik
İ) İdiopatik

Tablo 2: Prolaktinomada klinik bulgular

Hiperprolaktinemiye bağlı                             Adonom basısına bağlı
Kadınlarda                                                         
Amenore                                                                                     Baş ağrısı
Galaktore                                                                                    (% 80) Görme alanı defekti
İnfertilite                                                                                    Hipopituitarism
Seksuel disfonksiyon
Kilo artışı
Hafif hirsutism
Osteoporoz

Erkeklerde
Libido kaybı
İmpotans
İnfertilite
Jinekomasti
Galaktore (nadir)

Tablo 3: Prolaktin seviyelerine göre tanı olasılıkları

Prolaktin seviyesi (ng/ml)                      Neden
> 150 (genellikle)                                                           Prolaktinoma
50-300                                                                               Mikroprolaktinoma                                                                                                200-5000 ( genellikle >250)                                  Mikroprolaktinoma                                                                                                    25-100                                                                              Psikoaktif ilaçlar, östrojen veya idiopatik, fiziksel ve psikolojik stres  25-150 (nadiren >150)                                              Sap basısı

Not: Bu tanısal değerlere rağmen yine de prolaktinomaların PRL seviyelerinde farklı yükselmelere yol açabileceği
dikkatten kaçmamalıdır.

Tablo 4: Prolaktinomada tedavi seçenekleri

1. Medikal (Dopamin agonistleri: Bromokriptin ve kabergolin)
Prolaktin normalleşmesi: % 80
Fertilizasyonun sağlanması: % 90
2. Cerrahi (endikasyonlar)
• Makroadenomlarda nörolojik bulgularla birlikte olan apopleksi
• Medikal tedaviye cevapsızlık

❍ Gonadal fonksiyonu normale çevirmek için gerekli PRL düşüşünün sağlanamaması (ilaç intoleransı veya direnci)
• Nörolojik semptomlara neden olan kistik makroprolaktinomalar (genellikle dopamin agonistleri ile küçülmezler)
• Yeterli PRL düşüşü sağlandığı halde tümör büyümesinin devam etmesi
• Medikal tedavi ile görme alanı defektinin düzelmemesi
• Makroadenomda gebelik istenmesi
• Medikal tedavi altındaki gebelikte tümörün büyümesi.
• Hastanın tercihi

3. Radyoterapi:
• İnvazif makroadenom (postoperatif prolaktin yüksek ve bromokriptin direnci olan)

Yararlanılan Kaynaklar
Şekil 1a ve b : Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JHA, Giustina A. Guidelines of pituitary society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65: 265-273 dan tercüme edilmiştir.
Diagnosis&Treatment of Hyperprolactininemia:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 2011;96:273-288
Schlechte J.A. Update in Pituitary 2010. Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 2011;96:1-8

kaynak: hipofiz hastalıkları tanı, tedavi ve izlem kılavuzu 2011 (Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği)